“გრანდ სლემი“ პანკრეასის კიბოს მკურნალობაში: ახალმა მიზანმიმართულმა აბმა პაციენტების გადარჩენის მაჩვენებელი გააორმაგა

ამერიკის კლინიკური ონკოლოგიის საზოგადოების (ASCO) ყოველწლიურ კონფერენციაზე წარდგენილმა კლინიკური კვლევის შედეგებმა სამედიცინო საზოგადოებაში დიდი გამოხმაურება გამოიწვია. მესამე ფაზის კლინიკურმა კვლევამ, სახელწოდებით RASolute 302, აჩვენა, რომ ინოვაციურმა ორალურმა მედიკამენტმა – დარაქსონრასიბმა (daraxonrasib) – ორჯერ გაზარდა პანკრეასის მეტასტაზური კიბოს მქონე იმ პაციენტების სიცოცხლის ხანგრძლივობა, რომლებმაც მანამდე ქიმიოთერაპიის კურსი უშედეგოდ გაიარეს.

ონკოლოგები ამ მიღწევას თერაპიულ გარღვევად აფასებენ, ხოლო ASCO-ს მთავარმა სამედიცინო ოფიცერმა, ჯული გრალოუმ მას “გრანდ სლემი“ (Grand Slam) უწოდა, რაც საზოგადოებრივ ჯანდაცვაში მაქსიმალური კლინიკური წარმატების მიღწევას აღნიშნავს.

პანკრეასის სადინარის ადენოკარცინომა (PDAC) ერთ-ერთი ყველაზე აგრესიული და მაღალი ლეტალობის მქონე ავთვისებიანი სიმსივნეა. მისი მკურნალობის რეზისტენტობას დიდწილად განაპირობებს ის ფაქტი, რომ შემთხვევათა 90%-ზე მეტში ონკოგენეზს და სიმსივნური მასის პროგრესირებას KRAS გენის მუტაცია მართავს.

მექანიზმი: ფიზიოლოგიურ მდგომარეობაში RAS ცილები მოქმედებენ როგორც მოლეკულური გადამრთველები, რომლებიც უჯრედს ზრდისა და ჰომეოსტაზური გაყოფის სიგნალებს გადასცემენ. მუტაციის დროს ეს გადამრთველი მუდმივად “ჩართულ“ (აქტიურ) პოზიციაში რჩება, რაც უჯრედების უკონტროლო და ავტონომიურ გამრავლებას იწვევს. ათწლეულების განმავლობაში RAS ცილა “არაფარმაკოლოგიურად“ (წამლების მიმართ არარეაგირებადად) მიიჩნეოდა, ვინაიდან მისი სპეციფიკური სტრუქტურის გამო ვერ ხერხდებოდა ისეთი მოლეკულის სინთეზი, რომელიც მას ეფექტურად ჩაკეტავდა.

აქამდე, პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობის ჩამოყალიბების შემდეგ, მეორე ხაზის სტანდარტული თერაპიული სქემები უკიდურესად დაბალ ეფექტურობას აჩვენებდა. დარაქსონრასიბის კლინიკურ პრაქტიკაში გამოჩენამ ეს მოცემულობა მნიშვნელოვნად შეცვალა.

დარაქსონრასიბი წარმოადგენს კვლევით, მრავალ-სელექციურ ინჰიბიტორს. იგი მიზანმიმართულად უკავშირდება და ბლოკავს როგორც მუტირებულ, ისე ველური ტიპის (Wild-type) ჯანსაღ RAS ცილებს. მედიკამენტი ეფექტურად მოქმედებს პანკრეასის ონკოპათოლოგიისთვის ყველაზე დამახასიათებელ კოდონებზე: G12D, G12V, G12R.

უჯრედშიდა სასიგნალო გზების (Signaling pathways) ამგვარი სელექციური ბლოკირებით პრეპარატი სიმსივნურ უჯრედებს ზრდისა და პროლიფერაციის ძირითად წყაროს უსპობს.

კლინიკურ კვლევაში RASolute 302 მონაწილეობა მიიღო პანკრეასის მეტასტაზური ადენოკარცინომის მქონე 500-მა პაციენტმა. ისინი რანდომიზაციის პრინციპით ორ ჯგუფად გაყვეს:

1. საკვლევი ჯგუფი: დაენიშნათ დარაქსონრასიბი (ორალურად, დღეში ერთხელ 300 მგ აბი).

2. საკონტროლო ჯგუფი: მკურნალობდნენ ექიმის არჩევით სტანდარტული ქიმიოთერაპიული სქემებით (Gemcitabine/Abraxane, მოდიფიცირებული FOLFIRINOX ან FOLFOX).

კვლევის შედეგები, რომლებიც პარალელურად გამოქვეყნდა ავტორიტეტულ სამედიცინო ჟურნალში New England Journal of Medicine (NEJM), შემდეგ ეპიდემიოლოგიურ სურათს აჩვენებს:

1. საერთო გადარჩენადობა (Overall Survival – OS)

ყველაზე გავრცელებული, RAS G12 მუტაციის მქონე პაციენტთა პოპულაციაში, სიცოცხლის მედიანურმა ხანგრძლივობამ შეადგინა:

• დარაქსონრასიბის ჯგუფში: 13.2 თვე

• ქიმიოთერაპიის ჯგუფში: 6.6 თვე

მკურნალობის შედეგად სიკვდილიანობის ფარდობითი რისკი შემცირდა 60%-ით (HR 0.40, P<0.001). მეორე ხაზის თერაპიაში მსგავსი სტატისტიკურად სარწმუნო სხვაობა მანამდე არცერთ კლინიკურ კვლევაში არ დაფიქსირებულა.

2. პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა (Progression-Free Survival – PFS)

დროის ინტერვალი, რომლის განმავლობაშიც სიმსივნურმა პროცესმა პროგრესირება (ზრდა) შეაჩერა, ასევე გაორმაგდა:

• დარაქსონრასიბის ჯგუფში: 7.3 თვე

• ქიმიოთერაპიის ჯგუფში: 3.5 თვე

3. ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (Objective Response Rate – ORR)

სიმსივნური მასის მნიშვნელოვანი რეგრესი (შემცირება) დაფიქსირდა დარაქსონრასიბით მკურნალ პაციენტთა 33.2%-ში, მაშინ როცა საკონტროლო ქიმიოთერაპიის ჯგუფში ეს მაჩვენებელი მხოლოდ 11.8% იყო.

ონკოლოგიური ფარმაკოთერაპიის შეფასებისას გადამწყვეტი კრიტერიუმია არა მხოლოდ სიცოცხლის გახანგრძლივება, არამედ პაციენტის ცხოვრების ხარისხის (Quality of Life) შენარჩუნება. ტრადიციულ ქიმიოთერაპიას ხშირად ახლავს მაღალი სისტემური ტოქსიკურობა, რაც ზღუდავს პაციენტის ყოველდღიურ აქტივობას.

ბოსტონის დანა-ფარბერის კიბოს ინსტიტუტის პროფესორმა, ბრაიან ვოლპინმა აღნიშნა, რომ დარაქსონრასიბის მიღებისას პაციენტებში ტკივილის ინტენსივობის მატება და ფუნქციური მდგომარეობის გაუარესება სტატისტიკურად ბევრად უფრო გვიან დაიწყო, ვიდრე ქიმიოთერაპიის შემთხვევაში.

პრეპარატის უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის პროფილი:

• ყველაზე ხშირ გვერდით მოვლენას წარმოადგენდა დერმატოლოგიური ტოქსიკურობა — კანზე გამონაყარი (85.5%), თუმცა მისი მძიმე კლინიკური ფორმა (Grade ≥3) მხოლოდ პაციენტთა 13.7%-ს აღენიშნა.

• მთავარი ინდიკატორი: გვერდითი ეფექტების გამო მკურნალობა ნაადრევად შეწყვიტა დარაქსონრასიბის ჯგუფის მხოლოდ 1.2%-მა, მაშინ როცა ქიმიოთერაპიის ჯგუფში მძიმე ტოლერანტობის გამო თერაპიის მიტოვება პაციენტთა 11.2%-ს მოუხდა. ეს მაჩვენებელი ადასტურებს, რომ მიზანმიმართული ორალური თერაპია ორგანიზმისთვის ბევრად უფრო იოლი ასატანია.

როგორც არიზონას უნივერსიტეტის კიბოს ცენტრის ონკოლოგმა, რაჩნა შროფმა განაცხადა, ეს კვლევა არის იმის ნათელი კლინიკური მტკიცებულება, რომ RAS სასიგნალო გზის ბლოკირება პანკრეასის კიბოსთან ბრძოლის მთავარი გასაღებია. მისი შეფასებით, კვლევის შედეგებმა სრულად დააკმაყოფილა ყველა ის კრიტერიუმი, რაც თანამედროვე მედიცინაში მაღალმნიშვნელოვან კლინიკურ გამოსავალს განსაზღვრავს.

აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) უკვე მისცა ნებართვა მწარმოებელ ფარმაცევტულ კომპანიას, რათა დაუყოვნებლივ აამოქმედოს გაფართოებული ხელმისაწვდომობის პროგრამა (Expanded Access Program). ეს სამართლებრივი მექანიზმი საშუალებას აძლევს ექიმებს, პრეპარატის საბოლოო ოფიციალურ რეგისტრაციამდე, კლინიკურად მძიმე შემთხვევებში, აღნიშნული ინოვაციური აბი პაციენტებს სამკურნალოდ დაუნიშნონ.

დარაქსონრასიბი საფუძველს უყრის პანკრეასის ონკოპათოლოგიების მკურნალობის სრულიად ახალ სტანდარტს და პაციენტებს სიცოცხლის გახანგრძლივებისა და ცხოვრების ხარისხის შენარჩუნების რეალურ შესაძლებლობას აძლევს.

წყარო